一、潔凈級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn)

無(wú)菌藥品的生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可以分為4個(gè)級(jí)別：

*：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。

B級(jí)：指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作*潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

C級(jí)和D級(jí)：指無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。

二、潔凈級(jí)別的認(rèn)證

潔凈區(qū)級(jí)別認(rèn)證應(yīng)符合以下原則：

1.潔凈級(jí)別的認(rèn)證包括“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。

2.認(rèn)證前預(yù)測(cè)試工作一般包括：空氣流量或流速測(cè)試、空氣壓力測(cè)試、圍護(hù)結(jié)構(gòu)泄露測(cè)試、過(guò)濾器泄露測(cè)試。

3.采樣點(diǎn)數(shù)目為該潔凈區(qū)或潔凈室的面積的平方根（四舍五入為整數(shù)）。

4.各個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量按照：每個(gè)采樣點(diǎn)小到采樣量=20/Cn·m×100（其中Cn·m為相關(guān)等級(jí)規(guī)定的大被考慮之等級(jí)限值）。除此之外還應(yīng)滿足每個(gè)采樣點(diǎn)小到采樣量為2L，采樣時(shí)間大于等于1min。

5.當(dāng)該區(qū)域只要求一個(gè)采樣點(diǎn)時(shí)，則該點(diǎn)應(yīng)進(jìn)行3次及以上采樣。

6.為確認(rèn)*潔凈區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)得采樣量不得少于1m3。

7.在確認(rèn)級(jí)別時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長(zhǎng)采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。

8.動(dòng)態(tài)測(cè)試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過(guò)程中進(jìn)行，證明達(dá)到動(dòng)態(tài)的潔凈度級(jí)別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)要求在“差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試。

三、潔凈級(jí)別的監(jiān)測(cè)

潔凈級(jí)別的監(jiān)測(cè)是為了持續(xù)證明該潔凈級(jí)別的房間或區(qū)域沒(méi)有從正常的狀態(tài)偏離。潔凈區(qū)級(jí)別監(jiān)測(cè)應(yīng)符合以下原則：

1.監(jiān)測(cè)布點(diǎn)應(yīng)根據(jù)潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控。

2.日常監(jiān)測(cè)的采樣量可與潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不同。

3.*潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。

4.在B級(jí)潔凈區(qū)可采用與*潔凈區(qū)相似的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。可根據(jù)B級(jí)潔凈區(qū)對(duì)相鄰*潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。

5.在*潔凈區(qū)和B級(jí)潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0μm的懸浮粒子時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。

6.生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。

7.應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對(duì)C級(jí)潔凈區(qū)和D級(jí)潔凈區(qū)（需要時(shí)）進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時(shí)間應(yīng)達(dá)到規(guī)定。

8.應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對(duì)濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度造成不佳影響。

9.懸浮粒子的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長(zhǎng)度和彎管的半徑對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。

10.選擇潔凈區(qū)零衛(wèi)生死角易清潔嵌入式攝像頭對(duì)潔凈區(qū)實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程非現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)管的管理模式成為必然選擇。

四、微生物的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)

應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，評(píng)估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不佳影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。

潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)

潔凈區(qū)

級(jí)別

浮游菌

cfu/m3

沉降菌（φ90mm）cfu/4h

表面微生物

接觸（φ55）

cfu/碟

5指手套

cfu/手套

*

＜1

＜1

＜1

＜1

B級(jí)

10

5

5

5

C級(jí)

100

50

25

-

D級(jí)

200

100

50

-

1.表中各數(shù)值均為平均值。

2.單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)

并累積計(jì)數(shù)。

3.連續(xù)監(jiān)測(cè)的浮游菌采樣點(diǎn)應(yīng)靠近關(guān)鍵點(diǎn)或風(fēng)險(xiǎn)較大的地方（在1英尺之內(nèi)），但不能直接在關(guān)鍵點(diǎn)上方。

4.對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測(cè)外，可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消du等操作完成后增加微生物監(jiān)測(cè)。

五.小結(jié)

1.潔凈級(jí)別的認(rèn)證與監(jiān)測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)不同，采樣點(diǎn)不同、采樣量也不同。

2.監(jiān)測(cè)點(diǎn)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果選點(diǎn)

3.關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)（A/B級(jí)區(qū)）

4.支持區(qū)域進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)（C/D級(jí)區(qū)）

5.微生物和懸浮顆粒都要求動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)